Le neurochirurgien Marius Maxwell remet les pendules à l'heure concernant la recherche sur la maladie de Parkinson.
Dans une lettre ouverte à VERO (Voice for Ethical Research at Oxford), Marius Maxwell, issu de l'Université d'Oxford, réfute fermement les redondantes revendications comme quoi la technique de la stimulation cérébrale profonde, utilisée pour traiter des patients atteints de la maladie de Parkinson, aurait ses origines dans la recherche sur les primates.

Lies, Damned Lies and Monkey Science

Par Marius Maxwell

L'abus de primates dans la recherche médicale pour la maladie de Parkinson se situe à l'épicentre même du débat sur la pertinence scientifique de la vivisection pour la santé humaine aujourd'hui. J'ai lu, maintes et maintes fois, la fausse déclaration comme quoi c'est le modèle primate-MPTP qui aurait démontré le rôle essentiel du noyau sous-thalamique et conduit à l'élaboration de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson.

Cette affirmation est clairement une présentation inexacte des archives historiques.  L'histoire montre que l'expérimentation neurochirurgicale sur des cohortes de patients humains, effectuée des décennies avant même qu'on ne parle des premiers modèles primates-MPTP, a mené, elle seule, au traitement actuel de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson.

Puisque c'est la recherche sur des humains qui a abouti à la technique de stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson, on peut conclure que l'expérimentation sur des primates n'a été qu'un numéro de cirque onéreux, sauvagement cruel et scientifiquement obsolète.
C'est comme si l'expérimentation sur les primates était dans un univers parallèle de curiosité biomédicale, puisant mais n'apportant rien aux véritables découvertes scientifiques faites sur la maladie de Parkinson chez l'homme. Tout ce qu'elle a fait, c'est de réinventer sans cesse la roue de la recherche sur la maladie de Parkinson. Malgré cela, il est surprenant de constater que le modèle primate-MPTP pour la maladie de Parkinson est régulièrement cité en exemple pour justifier la vivisection. Examinons donc ceci de plus près.

Les ganglions de la base sont un groupe de noyaux cérébraux profonds qui sont, entre autres, indispensables pour le contrôle des mouvements du corps et de la posture. Leur perturbation bouleverse une interaction délicate, modulée par des neurotransmetteurs comme la dopamine, entrainant des troubles du mouvement comme pour la maladie de Parkinson. Lorsque l'efficacité des médicaments anti-parkinsoniens commence à faiblir, la stimulation profonde du cerveau peut venir en complément. On utilise, pour alléger les symptômes moteurs de la maladie, des électrodes implantées stéréotaxiquement dans les noyaux des ganglions de la base et alimentées par une petite batterie.

Parmi les différents noyaux qui composent les ganglions de la base, c'est la stimulation du noyau sous-thalamique, par stimulation cérébrale profonde chez les patients présentant la maladie de Parkinson, qui est le traitement chirurgical choisi par la plupart des centres de niveau international. La stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique est plus efficace que le traitement médical seul mais les risques d'avoir des effets secondaires graves, comme une hémorragie intra-cérébrale fatale, sont plus de trois fois supérieurs avec la stimulation cérébrale profonde qu'avec un traitement médical seul (Deuschl et al. 2006 ; Weaver et al. 2009). Dans tous les cas, les patients atteints de la maladie de Parkinson ont besoin de soins médicaux tout au long de l'inexorable progression de cette maladie invalidante.

Le traitement de la maladie de Parkinson par stimulation cérébrale profonde est désormais utilisé dans le monde entier et a été employé sur environ 40.000 patients atteints de troubles du mouvement. La stimulation cérébrale profonde n'est pas un remède pour la maladie de Parkinson qui une maladie neurologique chronique et progressive. Bien que cette procédure puisse améliorer les mouvements des patients atteints de la maladie de Parkinson, elle ne soigne pas les autres symptômes invalidants non-moteurs tels que le déclin cognitif, la perte de la mémoire, le déséquilibre, l'anxiété et la dépression. Dans certains cas, les problèmes non-moteurs peuvent être amplifiés et, dans d'autres, de nouveaux problèmes peuvent survenir comme une incidence accrue à la dépression suicidaire.

Toutefois, nul ne conteste l'importance de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson, et il est donc très intéressant de se demander comment cette technique a vraiment été découverte.

Les récits « officiels » et très sélectifs sur la stimulation cérébrale profonde, basés sur la vivisection de primates, commencent, trompeusement, avec la découverte fortuite des symptômes de la maladie de Parkinson chez de jeunes toxicomanes exposés au stupéfiant MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine). Cela a donné l'idée aux chercheurs de voir si des singes présentaient eux aussi des symptômes parkinsoniens après exposition à cette toxine. En 1983, des singes empoisonnés par la toxine MPTP ont en effet présenté des symptômes similaires, bien que temporaires, et le modèle primate non-humain parkinsonien est né (Burns et al. 1983).

De 1989 à 1990 - à ce qu'on raconte - les analyses des singes traités au MPTP ont révélé une hyper-activité dans le noyau sous-thalamique, conduisant à la démonstration que l'altération de celle-ci inversait complètement le parkinsonisme expérimental crée chimiquement (Mitchell et al. 1989; Alexander et al. 1990; Bergman et al. 1990).

Ce récit se poursuit avec la découverte que l'implantation d'électrodes stimulantes dans le noyau sous-thalamique d'humains atteints de la maladie de Parkinson, a renversé bon nombre des symptômes les plus invalidants de la maladie (Benabid, 1987; Limousin 1995). De cette façon, on nous répète sans cesse que la stimulation cérébrale profonde a été créée grâce aux efforts des chercheurs sur des singes.

C'est tout bon, semble t-il. Le grand public se voit offrir le convaincant récit d'une recherche médicale réussie sur le dos de pauvres primates et en arrive à croire que les humains souffrant des ravages de la maladie de Parkinson ont été traités grâce à une recherche de pointe effectuée sur nos proches cousins primates.

Mais que diront-ils quand ils découvriront que l'importance du noyau sous-thalamique, pour le traitement de la maladie de Parkinson, est connue depuis plus de 30 ans et que des neurochirurgiens ont utilisé cette connaissance pour traiter avec succès des centaines de patients humains ?
Comment réagiront-ils quand ils découvriront que la stimulation cérébrale profonde est utilisée depuis les années '40 et que les premiers stimulateurs implantés ont été utilisés chez l'homme ayant la maladie de Parkinson, ou d'autres troubles du mouvement, des années avant même qu'il n'y ait eu la première description du modèle primate-MPTP ?

Des centaines de singes ont subi des expérimentations. D'innombrables articles « évalués par les pairs » ont été écrits et des "données" sur les singes ont effectivement été accumulées, mais, comme nous allons le voir, la stimulation cérébrale profonde pour la maladie de Parkinson s'est développée sans tout cela.

En effet, puisque l'accroissement de la recherche clinique sur l'homme, qui a conduit à l'actuelle stimulation cérébrale profonde dans le traitement de Parkinson, précède les toutes premières descriptions du modèle primate-MPTP de 1983 (Burns et al. 1983), comment ce dernier pourrait-il expliquer l'ancien ?
Si cela était vrai, cela placerait la charrue avant les bœufs !

La riche et intéressante histoire de la neurochirurgie fonctionnelle, ainsi que celle des troubles du mouvement comme dans la maladie de Parkinson, s'étend sur plus d'un siècle depuis que Victor Horsely, le pionnier de la neurochirurgie, a signalé la première intervention chirurgicale pour traiter la dyskinésie en 1890 (Horsely 1890).

Dans les années 1930, la chirurgie des ganglions de la base était considérée comme « noli me tangere » ("que personne ne me touche") après que Walter Dandy, l'un des pères de la neurochirurgie, ait lancé cette mise en garde. Il avait observé les effets paralysants de l'arrêt vasculaire cérébral dans cette région du cerveau et avait conclu que le «siège de la conscience» résidait là (Dandy 1966).
Cette mise en garde sur les dangers de la chirurgie des ganglions de la base a été reprise par Bucy qui a jugé que les patients soulagés des symptômes parkinsoniens souffriraient inévitablement de paralysie et d'autres complications dévastatrices (Bucy, 1939).

Heureusement, ces craintes ont ensuite été enterrées par Meyers en 1939, qui a excisé la tête du noyau caudé d'une patiente atteinte de la maladie de Parkinson, la soulageant de ses symptômes sans créer les complications redoutées comme la paralysie ou la perte de conscience (Putnam, 1966).
Avant 1949, il a poursuivi en décrivant 58 autres procédures sur les ganglions de la base pour le traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson (Meyers, 1968).

Ces progrès majeurs dans la recherche des troubles du mouvement ont été faits uniquement chez des patients humains. Les quelques études, éparses et contradictoires, qui ont été effectuées sur des animaux dans les années 1930 et 40, n'étaient pas plus prédictives, ni même scientifiques, que ce même type d'études aujourd'hui.
Le raffinement des techniques stéréotaxiques en 1947 a conduit à une ère nouvelle avec beaucoup plus de précision pour le traitement chirurgical de la maladie de Parkinson et autres troubles du mouvement (Spiegel et al. 1947; Spiegel et Wycis 1950).
Ceci a permis aux neurochirurgiens d'opérer le cerveau avec une exactitude tridimensionnelle grâce à la précision des coordonnées des atlas du cerveau humain, obtenues post-mortem.

La stimulation cérébrale profonde est pratiquée en routine depuis l'amélioration de la stéréotaxie en 1947 (Spiegel et al. 1947). Dans les années qui ont suivi, des cibles multiples dans les ganglions de la base chez des patients humains ont été testés de façon empirique en utilisant à la fois une basse et une haute fréquence de stimulation profonde du cerveau pour traiter divers symptômes de troubles moteurs, y compris la maladie de Parkinson.

Cette stimulation cérébrale profonde a été utilisée pour identifier le noyau cible dans les ganglions de la base, éviter les structures vitales environnantes comme la capsule interne (dont la lésion pourrait provoquer une paralysie) et mener des études neurophysiologiques (Spiegel et Wycis 1952; Spiegel et al. 1963). En parallèle à ce traitement neurochirurgical stéréotaxique des troubles du mouvement, le développement thérapeutique de la stimulation cérébrale profonde a continué au même rythme à partir de 1947 grâce à l'implantation d'électrodes au cours de la psychochirurgie, avec pour avantages un soulagement de la douleur et des mouvements anormaux (Heath, 1954; Pool et al. 1956; Mazars et al. 1980).

Cette découverte et l'utilisation de la stimulation cérébrale profonde sont donc antérieures de près de 40 ans à la toute première mention du modèle primate-MPTP pour la maladie de Parkinson ! Comme nous allons le voir, la stimulation profonde du cerveau n'a atteint son plein potentiel qu'en 1980 quand un système de stimulation totalement implantable et réversible a été développé pour les troubles du mouvement, et cela, trois ans avant même que le modèle primate-MPTP pour la maladie de Parkinson n'ait jamais été mentionné.

La première réussite chirurgicale du noyau sous-thalamique a été rapportée par Andy JO, en 1963, quelque 30 ans avant celles effectuées avec lésion sur les singes-MPTP. Il a étudié plus de 50 patients atteints de la maladie de Parkinson et localisé l'emplacement de la lésion optimale à l'aide de stimulations cérébrales profondes par radio-fréquences (Andy et al. 1963). Story et al. ont également réussi des lésions du sous-thalamus chez 50 patients atteints de la maladie de Parkinson en 1965 et rapporté que leurs tremblements et leur rigidité avaient été améliorés chez 62% d'entre eux (Story et al. 1965). En cette même année, Mundinger a également effectué des subthalamotomies dans une série de patients atteints de maladie de Parkinson (Mundinger 1965) et, en 1968, Fager a également étudié les lésions du noyau sous-thalamique dans une cohorte de 80 patients parkinsoniens (Fager 1968).

Ces interventions chirurgicales ont été effectuées sur les noyaux sous-thalamiques de plus de deux cents patients atteints de la maladie de Parkinson, près de trois décennies avant que ne soit mentionnée la prétendue «découverte» de l'importance de ce noyau chez le modèle primate-MPTP (Bergman et al. 1990).

L'avènement d'une thérapie efficace pour la maladie de Parkinson en 1968, sous la forme de L-Dopa, a soudainement réduit la nécessité d'utiliser la neurochirurgie stéréotaxique, y compris celle du noyau sous-thalamique, pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Malgré ce succès pharmacologique, au cours des 20 années suivantes, un nombre croissant de patients sont devenus insensibles aux médicaments ou ont développé à cause des médicaments des anomalies dans leurs mouvements appelées dyskinésies.
Le traitement neurochirurgical stéréotaxique de la maladie de Parkinson devra attendre jusqu'en 1992 avant d'être relancé (Laitenen et al. 1992a, b).
Pendant ce temps, le modèle primate-MPTP s'est développé et la vraie origine du traitement neurochirurgical de la maladie de Parkinson a été complètement ignorée.

D'autres recherches sur la thérapie par la stimulation cérébrale profonde ont été faites sur des patients présentant des troubles du mouvement, notamment la maladie de Parkinson. Ils ont été traités par l'implantation stéréotaxique d'électrodes avec des stimulations intermittentes effectuées deux à trois fois par semaine (Bechtereva et al. 1972, 1975).

L'avancée logique dans la thérapie par stimulation cérébrale profonde arriva à la fin des années '70 avec la possibilité d'implanter des stimulateurs permanents grâce au développement de la pile miniaturisée-Powered, utilisée pour les stimulateurs cardiaques. Il n'a pas fallu longtemps pour que les lésions destructrices soient remplacées par des stimulateurs implantables, réglables, réversibles et non destructeurs. À partir de 1975, Mundinger a utilisé la stimulation cérébrale profonde du thalamus ventrolatéral pour le traitement des troubles du mouvement et a rapporté des traitements réussis en 1982 (Mundinger et Neumüller 1982).

En 1980, Brice et McClellan ont implanté des stimulateurs cérébraux profonds pour cibler la région du sous-thalamus, contrôlant ainsi le tremblement de patients atteints de sclérose en plaques (Brice et McLellan, 1980). Cooper et al. ont utilisé la stimulation cérébrale profonde du thalamus ventrolatéral et signalé des résultats encourageants chez des patients atteints de paralysie cérébrale (Cooper et al. 1982).

C'est à ce niveau de compréhension avancée de la manipulation chirurgicale du noyau sous-thalamique et des autres ganglions de la base, ainsi que de la thérapie par l'implantation de la stimulation cérébrale profonde chez les patients présentant des troubles du mouvement, dont la maladie de Parkinson, que le modèle primate-MPTP pour la maladie de Parkinson a été cité pour la première fois (Burns et al. 1983).

Benabid, connaissait l'importance du noyau sous-thalamique dans la maladie de Parkinson grâce aux études chirurgicales de 1963 et aux données les plus récentes sur la stimulation cérébrale profonde chez les patients de Parkinson et autres troubles du mouvement. En 1995, suivant cette voie logique et progressive, il a rapporté les avantages de la stimulation du noyau sous-thalamique dans une série de patients (Limousin et al, 1995).

La revendication,  maintes fois répétée, comme quoi c'est le modèle primate-MPTP qui aurait démontré le rôle essentiel du noyau sous-thalamique et conduit à l'élaboration de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson, est donc manifestement fausse.
En outre, elle dessert gravement la mémoire des nombreux vrais pionniers de la neurochirurgie en cooptant leurs démonstrations répétées des décennies auparavant. C'est comme s'ils avaient été effacés des pages de l'histoire.

Comme Bertrand Russell l'a soutenu à juste titre, ce n'est pas parce qu'une idée est largement répandue qu'elle n'est pas totalement absurde.

Et surtout, l'état parkinsonien - rapide et réversible - provoqué chez le primate par le MPTP, n'a guère de rapport avec la lente, progressive et irréversible maladie de Parkinson qui est unique à l'homme.  Les différences entre les deux pathologies sont profondes et l'idée que la première puisse servir de modèle prédictif pour la seconde va à l'encontre des principes fondamentaux de la biologie évolutive. Le seul et véritable «modèle» pour la maladie de Parkinson a été trouvé dans les tissus des patients qui souffrent de cette maladie, comme le démontre l'authentique récit historique.

Le célèbre Prix Nobel Francis Crick a lui aussi sévèrement critiqué l'utilisation expérimentale de primates en neurosciences. Dans un document intitulé « Backwardness of human neuroanatomy » (retard de la neuro-anatomie humaine) (Crick et Jones, 1993), il se plaint:

« Que sait-on de l’anatomie neurologique du cerveau humain ? Notre carte corticale correspond-elle à celle du macaque ? Et à quoi ressemble l’équivalent humain de la carte connexionnelle ? La réponse peu avouable est que nous ne disposons pas de ces cartes détaillées car, pour des raisons évidentes, la plupart des méthodes expérimentales appliquées au cerveau du macaque ne peuvent être utilisées sur les humains. Pour d’autres régions corticales, par exemple les zones liées au langage, nous ne pouvons pas utiliser le cerveau du macaque, même comme guide grossier, puisqu’il ne comporte probablement pas ces régions »

Crick a donné des arguments pour le développement de nouvelles et prospectives techniques permettant d'étudier l'anatomie du cerveau humain.

« Pour interpréter l'activité de cerveaux humains vivants, leur anatomie neurologique doit être connue dans le détail. Il faut d'urgence de nouvelles techniques car la plupart des méthodes actuellement utilisées sur les singes ne peuvent pas être utilisées sur les humains. »

Il a soutenu que les techniques moléculaires auraient un impact révolutionnaire sur les systèmes de neurosciences, une prédiction qui s'est largement réalisée.

En dépit des critiques fondamentales faites par ces experts irréfutables, une industrie rentable s'est développée autour des primates servant de modèles pour les maladies humaines. Cependant, comme tout grand édifice construit sur des fondations sableuses, l'essentiel de son intégrité structurale scientifique est facilement remis en question.

Les préoccupations profondément éthiques qui entourent la recherche sur les primates non-humains ne sont pratiquement pas considérées - mis à part quelques paroles en l'air – par ceux qui en tirent profit pour leur carrière. Aucun d'entre eux n'a encore tenté de défendre ses expérimentations d'un point de vue éthique mais leur continuelle justification pour ce type de vivisection, professée sur des bases « scientifiques »,  est facilement mise à nue et réfutée par n'importe quel examen objectif et approfondi des archives historiques. Les derniers partisans de cette vivisection ont le droit d'avoir leurs propres opinions mais pas de perpétrer leurs actes, ni de pratiquer le révisionnisme.

Il est essentiel de se rappeler que les chercheurs ont une obligation absolue envers l'intégrité de la méthode scientifique, les besoins fondamentaux de leurs patients, les institutions financières de plus en plus à cours d'argent et, surtout, envers les droits inviolables des infortunés et misérables singes sur lesquels ils expérimentent.

Continuer à soutenir le modèle primate non humain MPTP pour la maladie de Parkinson ne peut que contribuer à négliger et appauvrir les moyens productifs et scientifiquement concluants des neurosciences cliniques. Ces dernières sont effectuées directement sur des patients humains et incluent la recherche neurochirurgicale, radiologique, pathologique, épidémiologique ainsi que la biologie moléculaire.

Maintenir le statu quo augmentera probablement la confusion et retardera la découverte d'un traitement définitif pour la maladie de Parkinson. Les vrais intérêts de ceux qui souffrent de la maladie de Parkinson et autres troubles du mouvement ne seront servis qu'après l'arrêt immédiat de cette indéfendable et clairement non-scientifique exploitation des primates non humains.

Marius Maxwell MBBChir DPhil (MD PhD)
Marius Maxwell est un neurochirurgien diplômé de la American Board of Neurological Surgery ayant fait ses études à Cambridge, Oxford et Harvard.

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